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中国开创人类合成蛋白质先河_[新闻new]

发布时间:2021-09-14 09:25:30 阅读: 来源:新风系统厂家

中国开创人类合成蛋白质先河现今的中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所内,老所长王应睐院士生前的办公室陈列如昔,科研人员每每经过此处,总会行个注目礼。当年参与胰岛素项目的老科学家们多已辞世,即使当时还未毕业就参与项目的大学生,也已年逾古稀,鬓角斑白。

作为当年参与胰岛素合成工作的主要贡献者之一,生物化学与细胞生物学研究所的九旬院士张友尚近日接受访问时回忆,1965年,在极其艰苦的条件下,中科院生物化学研究所、中科院有机化学研究所、北京大学等单位,耗时6年零9个月成功获得人工全合成的牛胰岛素结晶。这是人类历史上合成蛋白质,也是迄今中国距离诺贝尔奖近的一次。

9月17日,人工全合成结晶牛胰岛素将迎来它50岁的生日。

奋力跳摘果实

如今所内的实验室里,先进的仪器设备一应俱全,研究人员可以根据自己课题所需,从庞大的资源库存中选用相关试剂和材料。而半个世纪前,我国不曾制备过高纯度的蛋白质组成成分氨基酸,何谈什么相关科研资源。显然,世界上第一个蛋白质(牛胰岛素)的合成,首先面临无米之炊的难题。

1957年10月4日,前苏联在拜科努尔发射场让世界第一颗人造地球卫星成功上天。得知此事,中国科研人员无不希望也放出一颗科学卫星,借此攀登科学高峰。

次年6月,生化所所长王应睐召集所内研究员共9人,召开高研组讨论会,决心找到一个科研突破口。会上,有人喊出合成一个蛋白质,而首要攻克目标就是1955年由英国科学家桑格完成一级结构测序工作的牛胰岛素。当时参加会议的生化所研究员邹承鲁回忆,会上各式各样的想法接踵而至,又被一一否决。时至今日,几乎已经无人可以确定,到底是谁先提出了世界上第一次用人工方法合成的蛋白质在中国实现之目标。只记得,这个建议得到众口称赞。

选择这个课题,确有相当考虑。首先,胰岛素是一种蛋白质类的激素。它是人体内能降低血糖的激素,也是能同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。而牛的胰岛素,则是当时人类完成一级结构测序的生物体蛋白质。它由51个氨基酸组成,分子量虽小,但分子呈立体结构,还有3对双硫键,构型十分复杂,在蛋白质的结构与功能研究中占有特殊地位。

对此,也有人援引《自然》杂志的文章表示异议:胰岛素合成是一个复杂的系统工程,涉及有机合成、化学与生物分析、生物活性等方面,人工合成胰岛素还不是近期所能做到的。

奋力跳一下,兴许能摘到果实。赞成的声音远多于反对。

事实上,当时我国合成过的简单氨基酸就是谷氨酸钠,也就是味精。对此,生化所创办了东风厂,自制试剂,保证了牛胰岛素合成工作顺利进行。

1958年12月,胰岛素人工合成正式启动。从零制备试剂开始,到氨基酸通过200多步化学反应合成并结晶,终还要具有生物活性,这才能算作成功。合成中每一步骤都须严格把关,中间产物需经过鉴定合格后才能用于下一步反应。工作量之大、难度之高,是当时生物化学与有机化学领域中前所未有的。有人估测,光是合成所用的化学溶剂,就足以灌满一个游泳池。

在物质匮乏的条件下,靠一家单位来完成这个庞大项目,显然是个不可能完成的任务。1959年3月,生化所联手北大,由北大合成21个氨基酸组成的胰岛素蛋白A链,生化所则负责30个氨基酸组成的B链。

大兵团作战遇挫折

科学研究与工业生产不同,人海战术往往适得其反。时下高创造性的科研项目,常采用精干队伍战术,由骨干牵头,每个团队规模控制在2至8人,细分工、重合作,提高科研效率。

而上世纪50年代后期的大跃进,则使胰岛素合成项目从1960年1月开始一度进入大兵团作战阶段。

5月,相关研究所共派出300多名科研人员和学生,组成了多个混合编队。并且,大兵团的人数还在陆续增加。

大兵团采取一日两班制,建立了工作流水线。很多人每天除了几小时睡眠,其他时间都在实验室度过,有的甚至把铺盖搬进实验室,根本不怕有毒有害物质可能危及健康。6月,人工合成的A链、B链终于正式会师。可遗憾的是,人工A链、人工B链全合成没有出现应有的活力。

现北京大学化学与分子工程学院叶蕴华教授回忆,参加研究的同学们凭着一股革命热情,不分昼夜地加班加点。但他们不了解必须经过多种分析手段,才能确定合成产物的结构与纯度。用未经严格分析鉴定的中间体进行下一步反应,便无法肯定是不是预期的目标产物。事实证明,各单位的大兵团作战没有得到预期的结果。

大兵团作战的规模性探索收效甚微,于是偃旗息鼓,回到了之前一步一个脚印的状态。1963年8月,生化所、有机所、北大在国家科委领导和协调下再次协作,决定由北大合成A链的前9肽,有机所合成A链的后12肽,生化所仍然合成胰岛素B链的全肽,并承担A链和B链的组合工作三方通过协作组开展合作。1965年9月17日清晨,人工全合成牛胰岛素结晶出现在实验室显微镜下,与天然牛胰岛素一模一样。随后的小鼠惊厥实验证明,人工胰岛素的生物活性达到了天然胰岛素活性的80%。

13年间两度与诺奖擦肩

每年秋季,诺贝尔奖颁奖总是牵动着国人心。目前为止,我国尚无本土科学家获得自然科学领域的诺奖。而人工全合成结晶牛胰岛素的成果,曾与诺奖擦肩。

文革期间,1973年11月,美籍华人、诺贝尔物理学奖得主杨振宁致函中国科学院,称自己准备提名生化所、有机所、北大代表各一人,分享1974年的诺贝尔化学奖。但由于种种原因,此项工作被搁置。

1978年9月,杨振宁再次向邓小平提出自己愿意为胰岛素合成工作提名诺贝尔奖。中国科学院召开胰岛素人工全合成总结评选会议,决定申请诺贝尔奖。当年12月,杨振宁、王浩、王应睐分别向诺贝尔奖金委员会推荐人工全合成结晶牛胰岛素的研究成果。

然而,这项成果仍然错失了1979年诺奖。对于未获奖的原因,有人认为是由于中间成果未能及时发表。1972年诺奖得主安芬森,发现还原被氧化的核糖核酸酶,可能使其恢复活力,并从中得出蛋白质的一级结构决定结构的推论。而我国科研团队通过对胰岛素的拆、合,也从实践上提出并证明了类似结论,并且胰岛素合成工作比安芬森的工作困难得多。当时参与胰岛素合成的施溥涛研究员认为,或许由于太重视后成果和保密,从而忽视了中间成果,没能将这个实验结果及时发表出来,这可能导致憾失诺奖。

今天,人工全合成结晶牛胰岛素工作与诺奖擦肩的故事还时有流传,但中国科学家的关注点早就放在传承和弘扬胰岛素精神上,更关注当下的科学原始创新与探索。说到当前科研,张友尚院士表示,希望年轻人将更多时间花在实验室工作中。

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